Affektive Störungen und Stresserkrankungen

Im Modul Affektive Störungen untersuchen wir in einer Vielzahl von Forschungsprojekten sowohl die Grundlagen verschiedener psychischer Erkrankungen, als auch Möglichkeiten, deren Behandlung zu optimieren.

Insbesondere wird zu Grundlagen und Behandlungsmöglichkeiten depressiver Störungen geforscht.

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Probanden gesucht

Als Universitätsklinikum führen wir laufend klinische Studien durch, für die immer wieder auch Probanden gesucht werden. Zur Probandensuche. 

Aktuelles

  • 06/2018 - Woo Ri Chae wurde ausgewählt für die Teilnahme an der European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) - School of Neuropsychopharmacology 2018
  • 11/2017 - Bewilligung der DFG-Förderung des Projekts: "Werden frühe Einflüsse von Stress auf kognitive Prozesse über denMineralokortikoid-Rezeptor oder den Glukokortikoid-Rezeptor vermittelt?" von Christian Deuter, Katja Wingenfeld und Christian Otte
  • 09/2017 - Helge Hasselmann gewinnt Posterpreis beim European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) - Kongress 2017
  • 03/2017 - Michael Kaczmarczyk gewinnt Posterpreis beim European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) - Kongress 2017
  • 02/2017 - Abschluss der deutschen Promotion zum Dr. med. von Herrn Dr. med. univ. Dominique Piber mit der Note "magna cum laude".
  • 02/2017 - Dominique Piber erhält Förderung der Max Kade Foundation für ein Research Fellowship am Cousins Center for Psychoneuroimmunology der University of California, Los Angeles
  • 12/2016 - Abschluss der Promotion zum Dr. phil. von Katharina Schultebraucks mit der Note "summa cum laude"
  • 11/2016 - Bewilligung der DFG-Förderung von Rami Zain im Rahmen des Programms "Wissenschaftler als Flüchtlinge - Integration in Wissenschaft und Gesellschaft" als Zusatzantrag der "MISO"-Studie
  • 11/2016 - Start der DFG-geförderten Studie: Effekte der Mineralocorticoidrezeptor-Stimulation auf kognitive Verzerrung und soziale Kognition bei depressiven Patienten und gesunden Kontrollprobanden: Was ist die Rolle der NMDA-Rezeptoren?
  • 09/2016 - Moritz Düsenberg gewinnt den Posterpreis auf dem International Congress on Borderline Personality and Allied Disorders, Wien

Forschung im Modul Affektive Störungen

Ein Schwerpunkt unserer Untersuchungen liegt in der Erforschung der Zusammenhänge zwischen psychischen Erkrankungen und Stress. Hier interessieren uns insbesondere Veränderungen der biologischen Stressregulationssysteme, wie die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und das autonome Nervensystem.

In mehreren u.a. von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Projekten untersuchen wir die Zusammenhänge zwischen Kognition (z. B. Gedächtnisfunktion) und verschiedenen Stresshormonen. Zudem versuchen wir den Zusammenhang zwischen Stress und körperlichen Symptomen bei psychischen Erkrankungen besser zu verstehen. 


Unsere Forschung wird durch verschiedene Organisationen und Stiftungen unterstützt.

Eine genauere Beschreibung unserer Projekte finden Sie hier:

Effekte von Stress und Trauma auf neuroendokrine und kognitiv-emotionale Prozesse

Stresshormone und Kognition

Verbesserte emotionale Empathie nach Fludrocortison im Vergleich zu Placebo – erfasst mit dem Multifaceted Empathy Test (MET) (Wingenfeld et al., 2014)

Hauptverantwortliche Wissenschaftler: Prof. Dr. Katja Wingenfeld und Prof. Dr. Christian Otte

Eine Vielzahl an Studien untersuchte die Effekte von Stress und Cortisol auf verschiedene Gedächtnisprozesse. Zusammengefasst bewirkt die Gabe von Glucocorticoiden eine Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung, während sie den Gedächtnisabruf verschlechtert. Andere kognitive Prozesse sind im Zusammenhang mit Stress weitaus weniger gut untersucht.Auch über welchen Rezeptortyp – Glucocorticoid Rezeptor (GR) und/oder Mineralocorticoid Rezeptor (MR) - ist Gegenstand aktueller Forschung. Zudem ist von Interesse wie verschiedene Stressregulationssysteme, z.B. das endokrine System mit dem Stresshormon Cortisol und das autonome Nervensystem, welches z.B. die Ausschüttung von Noradrenalin und Adrenalin koordiniert, zusammen wirken. In einer Reihe von Studien mit gesunden Probanden erforschen wir diese Zusammenhänge weiter.

Ein Schwerpunkt unserer Studien liegt darin zu untersuchen, inwieweit Stress(hormone) Auswirkungen auf die soziale Kognition hat. So konnten wir zeigen, dass die Gabe von Fludrocortison, einem selektiven Mineralocorticoid Rezeptor (MR) Agonist, zu einer Verbesserung der Empathiefähigkeit führt. Dieser Effekt zeigte sich sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit einer Borderline Persönlichkeitsstörung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Abbildung (links) dargestellt. Außerdem zeigte sich, dass die Stimulation des MR zu einer Veränderung von Aufmerksamkeitsprozessen führt: während in der Placebo-Bedingung die Betrachtung trauriger Gesichter eher vermieden wurde, zeigten die Probanden nach Fludrocortisone eine vermehrte Hinwendung – ein sogenannter „attentional bias“ – für diese Gesichter (Abbildung rechts).

Die Stimulation des MR scheint aber nicht nur Effekte auf die soziale Kognition zu haben, sondern auch auf verschiedene Gedächtnisprozesse, z.B. das räumliche Gedächtnis, wie wir in verschiedenen Experimenten zeigen konnten (Piber et al., 2017; Hinkelmann et al., 2015). Zudem neigten die Probanden dazu risikoreichere Entscheidungen zu treffen (Deuter et al., 2017). Beide Phänomene werden wir in zukünftigen Studien weiter untersuchen. Ein Schwerpunkt dabei ist, zu verstehen ob und inwieweit Frauen und Männer sich in ihrer Reaktion auf Stress(hormone) unterscheiden (z.B. Düsenberg et al., 2016).

Soziale Kognition ist ein wichtiger Bestandteil der menschlichen emotionalen Kompetenz und notwendig für eine angemessene soziale Interaktion. Stress beeinflusst die soziale Kognition durch die Ausschüttung von Cortisol, welches über den Glukokortikoid- (GR) und Mineralokortikoidrezeptor (MR) im Gehirn wirkt. Bisher haben Studien insbesondere den Einfluss des GR auf soziale Kognitionen untersucht, wobei der Rolle des MR bisher kaum Beachtung geschenkt wurde. In dieser doppelblinden, placebokontrollierten und randomisierten Studie haben wir untersucht, welchen Einfluss der MR auf selektive Aufmerksamkeit und Emotionserkennung hat (Schultebraucks et al. 2017).

Der MR scheint eine wichtige Rolle bei der Regulierung von schnellen, automatischen Prozessen, wie bei der selektiven Aufmerksamkeit zu spielen. Hingegen scheint der MR keinen Einfluss auf die Emotions-Erkennung an sich zu haben.

Aktuell vergleichen wir die Auswirkungen verschiedener Stressoren, z.B. physischer Stress versus psychosozialer Stress auf verschiedene kognitive Prozesse und untersuchen in einer experimentell-pharmakologischen Studie das Zusammenspiel der Stresshormone Cortisol und Noradrenalin.

  • Piber, D., Nowacki, J., Mueller, S.C., Wingenfeld, K. & Otte, C. (in press). Sex Effects on Spatial Learning but not on Spatial Memory Retrieval in Healthy Young Adults. Behavioural Brain Research.
  • Deuter, C. E., Wingenfeld, K., Schultebraucks, K., Hellmann-Regen, J., Piber, D., & Otte, C. (2017). Effects of mineralocorticoid-receptor stimulation on risk taking behavior in young healthy men and women. Psychoneuroendocrinology, 75, 132-140.
  • Schultebraucks, K., Deuter, C. E., Duesenberg, M., Schulze, L., Hellmann-Regen, J., Domke, A., ... & Wingenfeld, K. (2016). Selective attention to emotional cues and emotion recognition in healthy subjects: the role of mineralocorticoid receptor stimulation. Psychopharmacology, 233(18), 3405-3415.
  • Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Janke, K., Hinkelmann, K., Dziobek, I., Fleischer, J., ... & Roepke, S. (2014). Enhanced emotional empathy after mineralocorticoid receptor stimulation in women with borderline personality disorder and healthy women. Neuropsychopharmacology, 39(8), 1799.

Stress und Kognition bei Borderline-Persönlichkeitsstörung und Posttraumatischer Belastungsstörung

Die Wirkung von 10 mg Hydrocortison auf A) Prozentsatz der Wörter in Bezug auf die Lernliste am Vortag (Mittelwert [SE]) und B) auf autobiografischen Gedächtnisabruf (Anzahl bestimmter Ereignisse abgerufen; Mittelwert [SE ] mit PTBS im Vergleich zu gesunden Kontrollen

Förderung durch die DFG
Antragsteller: Prof. Dr. K. Wingenfeld
Mitantragssteller: Prof. Dr. Christian Otte, Prof. Dr. Oliver T. Wolf (Ruhr-Universität Bochum)

Wir konnten in zeigen, dass eine einmalige Gabe von Hydrocortison den Gedächtnisabruf bei Patienten mit einer Posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) und bei Patienten mit einer Borderline Persönlichkeitsstörung (BPD) verbessert. Gesunde Kontrollprobanden zeigten hingegen in Übereinstimmung mit früheren Befunden eine Kortisol-induzierte Verschlechterung des Gedächtnisabrufs (Überblick z.B. Wingenfeld & Wolf, 2015). Die Ergebnisse der PTSD Patienten sind der folgenden Abbildung zusammengefasst. In einer go/no-go Aufgabe konnten wir hingegen bei BPD Patienten keine Veränderungen nachweisen (Carvallo Fernando, et al., 2013). Möglicherweise sind diese Auffälligkeiten also spezifisch für Hippocampus-assoziierte kognitive Prozesse, wie das deklarative Gedächtnis.Aktuell untersuchen wir, welche neuronalen Korrelate der verbesserten Gedächtnisleistung nach Cortisolgabe bei PTSD und BPD zugrunde liegen und ob sich die positiven Effekte von Cortisol auf den Gedächtnisabruf auch nach psychosozialem Stress zeigen.

Cortisol wirkt über zwei Rezeptortypen, den Glucocorticoid Rezeptor (GR) und den Mineralocorticoid Rezeptor (MR). Das synthetische Glucocorticoid Hydrocortison bindet an beide Rezeptortypen. Wir wollten nun untersuchen, inwieweit die selektive Stimulation des MR bei Patienten mit einer BPD ähnliche (positive) Wirkungen hat, wie wir es für gesunde Probanden und Patienten mit einer Depression zeigen konnten. Interessanterweise waren die Ergebnisse wieder abhängig von der Art der gestellten Aufgabe: Hinsichtlich der emotionalen Empathie und des Arbeitsgedächtnisses zeigten BPD Patientinnen genauso wie gesunde Frauen eine bessere Leistung nach der Stimulation des MR, während sich die Leistungen im deklarativen und räumlichen Gedächtnis bei den BPD Patientinnen verschlechterten (Wingenfeld et al., 2016).

Zukünftige Studien sollten das komplexe Wechselspiel zwischen Rezeptortyp, Aufgabentyp und verschieden Störungsbildern weiter untersuchen.

  • Wingenfeld, K., Duesenberg, M., Fleischer, J., Roepke, S., Dziobek, I., Otte, C., & Wolf, O. T. (2018). Psychosocial stress differentially affects emotional empathy in women with borderline personality disorder and healthy controls. Acta Psychiatrica Scandinavica, 137(3), 206-215.
  • Roepke, S., Danker-Hopfe, H., Repantis, D., Behnia, B., Bernard, F., Hansen, M. L., & Otte, C. (2017). Doxazosin, an α-1-adrenergic-receptor Antagonist, for Nightmares in Patients with Posttraumatic Stress Disorder and/or Borderline Personality Disorder: a Chart Review. Pharmacopsychiatry, 50(01), 26-31.
  • Wingenfeld, K., & Wolf, O. T. (2015). Effects of cortisol on cognition in major depressive disorder, posttraumatic stress disorder and borderline personality disorder-2014 Curt Richter Award Winner. Psychoneuroendocrinology, 51, 282-295.
  • Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Janke, K., Hinkelmann, K., Eckert, F. C., Roepke, S., & Otte, C. (2015). Effects of mineralocorticoid receptor stimulation via fludrocortisone on memory in women with borderline personality disorder. Neurobiology of learning and memory, 120, 94-100.
  • Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Janke, K., Hinkelmann, K., Dziobek, I., Fleischer, J., ... & Roepke, S. (2014). Enhanced emotional empathy after mineralocorticoid receptor stimulation in women with borderline personality disorder and healthy women. Neuropsychopharmacology, 39(8), 1799.
  • Fernando, S. C., Beblo, T., Schlosser, N., Terfehr, K., Wolf, O. T., Otte, C., ... & Wingenfeld, K. (2013). Acute glucocorticoid effects on response inhibition in borderline personality disorder. Psychoneuroendocrinology, 38(11), 2780-2788.

 

 

Einfluss lebensgeschichtlich früher Traumatisierung auf hormonelle, neuronale und kognitive Funktion

Förderung durch NeuroCure

Hauptverantwortliche Wissenschaftler: Dipl.-Psych. Sabrina Golde, Prof. Dr. Christian Otte, Prof. Dr.  Katja Wingenfeld

Lebensgeschichtlich frühe Traumatisierung scheint mit einer Veränderung der Funktion hormoneller Stresssysteme verbunden zu sein. Konkret wurden u.a. reduzierte basale Konzentrationen von Cortisol bei gleichzeitig erhöhter Cortisolausschüttung in Reaktion auf Stress beschrieben. Neuronale Bildgebungsstudien weisen zudem auf ein verändertes fronto-limbisches Netzwerk hin, welches durch erhöhte Reaktivität der Amygdala, eine verringerte Aktivität verschiedener präfrontaler Areale sowie einer veränderten Reaktivität des Hippocampus gekennzeichnet ist. Klinisch leiden Menschen mit früher Traumatisierung und posttraumatischer Belastungsstörung häufig unter Problemen in der Regulation von Emotionen und in der kognitiven Kontrolle.

Aktuell untersuchen wir in zwei Studien mittels funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT) das Zusammenspiel zwischen hormonellen sowie neuronalen Stresssystemen und kognitiver Funktion bei 1) gesunden Menschen mit lebensgeschichtlich früher Traumatisierung und 2) Patientinnen mit Posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) und Borderline Persönlichkeitsstörung (BPD). Dabei kommen sowohl Methoden der psychosozialen Stressinduktion („Montreal Stress Imaging Task“) als auch experimentell-pharmakologische Methoden zum Einsatz (Gabe von Hydrocortison versus Placebo).

Diese Studien sollen helfen die Auswirkungen lebensgeschichtlich früher Traumatisierung besser zu verstehen. Zudem erhoffen wir uns Hypothesen darüber zu gewinnen, warum manche Menschen eine psychische Erkrankung in Folge von traumatischem Stress entwickeln, andere aber nicht.

  • Fernando, S. C., Beblo, T., Schlosser, N., Terfehr, K., Otte, C., Löwe, B., ... & Wingenfeld, K. (2012). Associations of childhood trauma with hypothalamic-pituitary-adrenal function in borderline personality disorder and major depression. Psychoneuroendocrinology, 37(10), 1659-1668.
  • Carvalho Fernando, S., Beblo, T., Schlosser, N., Terfehr, K., Otte, C., Löwe, B., ... & Wingenfeld, K. (2014). The impact of self-reported childhood trauma on emotion regulation in borderline personality disorder and major depression. Journal of Trauma & Dissociation, 15(4), 384-401.

Pharmakologische Modulation von Stimmung und Kognition

Kognitive Funktionen bei depressiven Patienten: Die Rolle des Mineralocorticoid-Rezeptors

Exekutive Funktion, gemessen mit dem Trail Making Test B minus Trail Making Test A, p=0.04, Gruppe × Treatment: p=NS, Gruppeneffekt p=NS.
Verbaler Lerntest, % Richtige Antworten in verzögertem Abruf ; Treatment : p = 0,03 , Gruppe × Treatment : p = NS, Gruppeneffekt p = NS

Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

Antragsteller: Prof. Dr. C. Otte

Im Vergleich zu gesunden Probanden weisen depressive Patienten häufig erhöhte Werte des Stresshormons Cortisol und kognitive Beeinträchtigungen auf. Cortisol wirkt über zentrale Mineralocorticoid-Rezeptoren (MR) modulierend auf kognitive Funktionen, vor allem auf das verbale und non-verbale Gedächtnis. Wir konnten in Vorstudien zeigen, dass die Cortisol-Sekretion bei depressiven Patienten gesteigert und negativ mit verbalem und non-verbalem Gedächtnis korreliert ist. Bei gesunden jungen Männern führte eine MR-Blockade zu einer identischen Beeinträchtigung dieser Gedächtnisfunktionen, so dass die kognitiven Defizite bei depressiven Patienten möglicherweise über den MR vermittelt werden. Zum Zusammenhang zwischen MR und Gedächtnis bei depressiven Patienten liegen bisher keine Studien vor.

In dieser experimentellen Studie war unser primäres Ziel zu bestimmen, ob eine einmalige Stimulation des MR durch Fludrocortison bei depressiven Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden zu einer akuten Verbesserung des verbalen und non-verbalen Gedächtnisses und der Exekutivfunktion führt. Unser sekundäres Ziel war zu bestimmen, ob auch bei Gesunden Fludrocortison das Gedächtnis und die Exekutivfunktion beeinflusst.

Hierzu wurden insgesamt 24 jüngere depressive Patienten (< 35 Jahre) und 24 alters- und geschlechtsparallelisierte Probanden in einem doppelblinden, Placebo-kontrollierten Design einmalig mit einem MR-Agonisten (Fludrocortison) untersucht. Dazu wurde neben einer ausführlichen neuropsychologischen Charakterisierung der Teilnehmer auch freies Cortisol im Speichel bestimmt. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass Fludrocortison über bedie Gruppen hinweg zu einer besseren Exekutivfunktion (Abbildung 1) und einem verbesserten verbalen Gedächtnis führt (Abbidlung 2). Fludrocortison führte zu einer verminderten Cortisolausschüttung, die mit der verbesserten Leistung im verbalen Gedächtnis korrelierte. Unsere Studie hat zusammenfassend eine zentrale Rolle des Mineralocorticoid-Rezeptors bei Gedächtnis und Exekutivfunktion bestätigt und gezeigt, dass es möglich ist, diese durch MR-Stimulation zu verbessern.

  • Hinkelmann, K., Hellmann-Regen, J., Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Mews, M., Fleischer, J., ... & Otte, C. (2016). Mineralocorticoid receptor function in depressed patients and healthy individuals. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 71, 183-188.
  • Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Dziobek, I., Roepke, S., Otte, C., & Hinkelmann, K. (2016). Effects of mineralocorticoid receptor blockade on empathy in patients with major depressive disorder. Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience, 16(5), 902-910.
  • Kloet, E. R., Otte, C., Kumsta, R., Kok, L., Hillegers, M. H. J., Hasselmann, H., ... & Joëls, M. (2016). STRESS and DEPRESSION a crucial role of the mineralocorticoid receptor. Journal of neuroendocrinology.
  • Otte, C., Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Richter, S., Regen, F., Piber, D., & Hinkelmann, K. (2015). Cognitive function in older adults with major depression: effects of mineralocorticoid receptor stimulation. Journal of psychiatric research, 69, 120-125.
  • Fleischer, J., Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Hinkelmann, K., Roepke, S., & Otte, C. (2015). Does fludrocortisone influence autobiographical memory retrieval? A study in patients with major depression, patients with borderline personality disorder and healthy controls. Stress, 18(6), 718-722.
  • Otte, C., Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Richter, S., Regen, F., Piber, D., & Hinkelmann, K. (2015). Cognitive function in older adults with major depression: effects of mineralocorticoid receptor stimulation. Journal of psychiatric research, 69, 120-125.

Noradrenerge Aktivität und Aufmerksamkeitsprozesse bei Depression

Förderung durch die DFG
Antragsteller: Dr. Linn Kühl
Mitantragssteller: Prof. Dr. Christian Otte, Prof. Dr. Katja Wingenfeld

Für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Major Depression spielt Stress eine zentrale Rolle. So konnten auch in vielen Studien Veränderungen der physiologischen Stressregulationssysteme bei depressiven Patienten festgestellt werden. Dabei wurden sowohl die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) als auch das Locus-coeruleus-noradrenerge System (LC-NA-System) untersucht. Auf zentraler Ebene zeigten sich Veränderungen im LC-NA-System, die insbesondere eine veränderte Responsivität adrenerger Rezeptoren (Aufregulation von alpha2-adrenergen Rezeptoren) bei depressiven Patienten betreffen. Besonders relevant scheinen diese Veränderungen bei Patienten mit frühen Traumatisierungen zu sein. Das LC-NA-System beeinflusst nicht nur die physiologische Stressreaktion, es bestehen zudem zentrale Effekte mit Auswirkungen auf kognitive Funktionen. So hat Noradrenalin bei gesunden Probanden Effekte auf kognitive Funktionen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis. Obwohl die Major Depression durch verschiedene kognitive Defizite, z.B. Gedächtnis und Aufmerksamkeit, gekennzeichnet ist, wurde der Zusammenhang zwischen LC-NA-System und Kognition bei diesen Patienten kaum untersucht. In einer ersten Studie hat unsere Arbeitsgruppe daher die Auswirkung einer Stimulation der noradrenergen Aktivität auf verschiedene Gedächtnisfunktionen untersucht.

In diesem Projekt soll nun erstmals der Zusammenhang zwischen LC-NA-System und verschiedenen Aufmerksamkeitsprozessen bei Patienten mit Major Depression unter Berücksichtigung möglicher früher Traumatisierungserfahrungen untersucht werden. Dafür werden in einem placebo-kontrolliertem Design die Effekte einer noradrenergen Stimulation durch Gabe des alpha2-Rezeptor-Blockers Yohimbin auf verschiedene Aufmerksamkeits-prozesse bei Patienten mit Major Depression im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden untersucht.

Die Ergebnisse dieser Studie könnten zu einem besseren Verständnis der kognitiven Defizite und der Rolle des alpha2-adrenergen Systems bei depressiven Patienten führen und damit zu neuen Therapiemöglichkeiten beitragen.

  • Kuffel, A., Eikelmann, S., Terfehr, K., Mau, G., Kuehl, L. K., Otte, C., ... & Wingenfeld, K. (2014). Noradrenergic blockade and memory in patients with major depression and healthy participants. Psychoneuroendocrinology, 40, 86-90.
  • Wingenfeld, K., Kuffel, A., Uhlmann, C., Terfehr, K., Schreiner, J., Kuehl, L. K., ... & Spitzer, C. (2013). Effects of noradrenergic stimulation on memory in patients with major depressive disorder. Stress, 16(2), 191-201.

Steroidrezeptoren und Glutamat bei Depression

Förderung durch die DFG
Antragsteller: Prof. Dr. Christian Otte

In unserer aktuellen laufenden MISO-Studie untersuchen wir die Effekte der Mineralocorticoidrezeptor-Stimulation auf kognitive Verzerrung und soziale Kognition bei depressiven Patienten und gesunden Kontrollprobanden und wollen wir herausfinden welche Rolle die NMDA-Rezeptoren hierbei spielen.

In verschiedenen Studienprojekten konnten wir bereits eine Verbesserung der allgemeinen kognitiven Funktionen nach MR-Stimulation (mittels Fludrocortison) sowohl bei depressiven Patienten als auch gesunden Probanden feststellen (Wingenfeld et al 2014; Hinkelmann et al., 2015; Otte et al., 2015). Nun möchten wir eine Untersuchung der Aufmerksamkeitsverzerrung, der Emotionserkennung in Gesichtern, der Empathie, und des räumlichen Gedächtnisses bei depressiven Patienten und gesunden Probanden anschließen. Für alle diese voneinander unabhängigen kognitiven Domänen wurde ein Einfluss des MR gefunden. Das primäre Ziel der Studie ist daher, die in den Vorstudien gefundenen Effekte von Fludrocortison vs. Placebo hinsichtlich der vier o.g. kognitiven Domänen zu bestätigen bzw. zu erweitern.

Darüber hinaus ist noch unklar, durch welchen nachgeschalteten Wirkungsmechanismus sich Fludrocortison auf Kognition auswirkt. Interessanterweise wurde beobachtet, dass zum einen der partielle NMDA-Rezeptoragonist D-Cycloserin (DCS) beim Menschen zu Verbesserungen von Lernen und Gedächtnis führt, und dass zum anderen MR-Stimulation Glutamatausschüttung und verstärkte NMDA-rezeptorvermittelte Signalübertragung bewirkt. Es ist also möglich, dass Co-Administration von einem MR-Agonist mit einem NMDA-Rezeptoragonist zu synergistischen Effekten und somit zu noch deutlicheren Verbesserungen der Kognition führt. Das sekundäre explorative Ziel der Studie ist daher zu untersuchen, ob der Effekt der MR-Stimulation durch Co-Administration des NMDA-Rezeptoragonisten D-Cycloserin zusätzlich verstärkt werden kann.

Hierzu verwenden wir ein randomisiertes doppel-blindes placebo-kontrolliertes Studiendesign, indem wir einmalig Fludrocortison, D-Cycloserin und/oder ein Placebo, sowohl Patienten mit einer Depression als auch gesunden Kontrollprobanden, verabreichen und anschließend verschiedene kognitive Funktionen mittels Computertasks untersuchen.

  • Hinkelmann K, Kühl L, Wingenfeld, K, Fleischer J, Roepke S, Wiedemann K, Heuser I, Otte C. (2015) Stimulation of the mineralocorticoid receptor improves visuospatial memory and working memory in young and elderly healthy individuals. Neurobiology of Aging: 1-6.
  • Otte C, Wingenfeld K, Kühl L, RS, Quante A, Regen F, Bajbouj M, Zimmermann-Viehoff F, Wiedemann K, Hinkelmann K (2015). Mineralocorticoid receptor stimulation improves cognitive function and decreases cortison secretion in depressed patients and healthy individuals. Neuropsychopharmacology: 1-8.
  • Wingenfeld, K., et al. (2014). Enhanced emotional empathy after mineralocorticoid receptor stimulation in women with borderline personality disorder and healthy women. Neuropsychopharmacology 39(8): 1799-1804.

Rezeptor-spezifische Effekte von Cortisol auf emotionale und kognitive Prozesse

Förderung durch die DFG
Antragsteller: Dr. Christian Deuter

Stress beeinflusst wesentliche physiologische und psychische Prozesse und führt zu einer veränderten Verarbeitung von Informationen. Diese Effekte werden hauptsächlich über zwei verschiedene physiologische Systeme vermittelt: das schnell reagierende katecholaminerge System und das langsamer reagierende Glukokortikoid-System, mit Kortisol als dem beim Menschen hauptsächlich wirkaktiven Hormon. Akuten Stresseffekten liegen auf Hirnebene zwei gegenläufige Netzwerke zugrunde. Das Salienz-Netzwerk vermittelt eine schnelle Mobilisierung von Energie und eine nach außen fokussierte Aufmerksamkeit, insbesondere für potentiell bedrohliche Reize. Unmittelbar nach Stressexposition werden diesem Netzwerk vermehrt Ressourcen zugeteilt, mit einer dadurch bedingt verstärkten Aktivierung über einen Zeitraum von zirka 1h. In diesem Zeitfenster kommt es zu einer Inhibition des Exekutiv-Netzwerks, welches geplantem und zielgerichtetem Denken und Handeln zugrundeliegt. Diese Verschiebung in der Ressourcenverteilung wird initial und innerhalb von Sekunden durch katecholaminerge Effekte vermittelt, wobei nach wenigen Minuten schnelle Auswirkungen von Kortisol ergänzend hinzukommen, welche die Effekte der Katecholamine modulieren. Kortisol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und bindet im Gehirn an zwei verschiedene Rezeptor-Typen: den Glukokortikoidrezeptor (GR) und den Mineralokortikoidrezeptor (MR). Während der GR im Gehirn eine breite Verteilung aufweist, findet sich der MR überwiegend in limbischen Strukturen sowie dem präfrontalen Kortex, d.h. Hirnregionen mit hoher Bedeutung für kognitive und emotionale Prozesse. Zahlreiche Tier- und Humanstudien konnten einen Einfluss des Membran-gebundenen MR bei der Vermittlung früher Stresseffekte sowie eine Rolle bei schnellen Kortisoleffekten aufzeigen. Obgleich diese frühen Effekte allgemein dem MR zugeschrieben werden, liegen aus aktuellen tierexperimentellen Studien Befunde vor, die eine Rolle des GR nahelegen. Diese werden auch potentiell über membranständige GR auf nicht-genomischen Weg herbeigeführt. Diese nach Funktion und Hirnregion spezifischen Effekte sollten sich zwischen beiden Rezeptortypen unterscheiden. Es ist davon auszugehen, dass über den GR eher eine Verringerung und über den MR eher eine Verstärkung von neuronaler Aktivierung vermittelt wird. In dieser Studie untersuchen wir die MR- bzw. GR-vermittelten Rezeptorspezifität verschiedener emotionaler und kognitiver Verarbeitungsprozesse. Diese können schwerpunktmäßig dem Salienznetzwerk, dem Exekutivnetzwerk oder aber beiden Netzwerken zugeordnet werden.

Stress und körperliche Gesundheit bei psychischen Erkrankungen

Kardiovaskuläres Risiko bei Affektiven Störungen und Stresserkrankungen

Psychische Traumatisierungen in der Kindheit erhöhen sowohl das Risiko, eine Depression zu entwickeln und chronisch depressiv zu werden als auch das Risiko andere körperliche Komorbidäten im Rahmen der Depression zu entwickeln (z.B. Metabolisches Syndrom). Patienten unterscheiden sich offensichtlich neurobiologisch, je nachdem ob sie traumatische Erfahrungen in der Kindheit gemacht haben oder nicht. Dies könnte sowohl für die psychotherapeutische als auch für die pharmakologische Behandlung von Bedeutung sein. Wir untersuchen in einer Studie, wie sich ein kindliches psychologisches Trauma auf die Kognition, das kardiovaskuläre Risiko und die Stresshormon-Ausschüttung bei depressiven Patienten auswirkt.

  • Kuehl, L. K., Muhtz, C., Hinkelmann, K., Dettenborn, L., Wingenfeld, K., Spitzer, C., & Otte, C. (2016). Association between major depression and cardiovascular risk: the role of antidepressant medication. Psychopharmacology, 233(18), 3289-3295.
  • Agorastos, A., Lederbogen, F., & Otte, C. (2015). Treatment of depression in coronary heart disease. Der Nervenarzt, 86(3), 375-85.
  • Wingenfeld, K., Whooley, M. A., Neylan, T. C., Otte, C., & Cohen, B. E. (2015). Effect of current and lifetime posttraumatic stress disorder on 24-h urinary catecholamines and cortisol: results from the Mind Your Heart Study. Psychoneuroendocrinology, 52, 83-91.
  • Kuehl, L. K., Hinkelmann, K., Muhtz, C., Dettenborn, L., Wingenfeld, K., Spitzer, C., ... & Otte, C. (2015). Hair cortisol and cortisol awakening response are associated with criteria of the metabolic syndrome in opposite directions. Psychoneuroendocrinology, 51, 365-370.
  • Zimmermann-Viehoff, F., Kuehl, L. K., Danker-Hopfe, H., Whooley, M. A., & Otte, C. (2014). Antidepressants, autonomic function and mortality in patients with coronary heart disease: data from the Heart and Soul Study. Psychological medicine, 44(14), 2975-2984.
  • Dettenborn, L., Hinkelmann, K., Muhtz, C., Gao, W., Wingenfeld, K., Spitzer, C., ... & Otte, C. (2013). Hair testosterone and visuospatial memory in middle-aged men and women with and without depressive symptoms. Psychoneuroendocrinology, 38(10), 2373-2377.

Stresshormone, frühe Traumatisierungen und metabolische Störungen

Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Antragsteller: Prof. Dr. K. Wingenfeld
Mitantragssteller: Prof. Dr. C. Spitzer, Prof. Dr. C. Otte
Kooperationspartner: Asklepios Fachklinikum Tiefenbrunn


Früher traumatischer Stress steht in Zusammenhang mit Auffälligkeiten der Hypothalamus- Hypohysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA). Dies zeigt sich in einer gesteigerten Reaktivität auf Stress, einer verminderten Feedbacksensitivität und Veränderungen der Glucocorticoid-Rezeptoren (GR). Frühtraumatisierte haben ein erhöhtes Risiko, metabolische Störungen wie Diabetes Mellitus Typ II oder das Metabolische Syndrom zu entwickeln.

In einer von der DFG geförderten Studie untersuchten wir Probanden mit und ohne frühe Traumatisierung unter Berücksichtigung des Vorliegens einer Depression. Dabei kamen Messungen der HHNA-Aktivität zum Einsatz sowie Messungen der GR. Zudem erfassen wir verschiedenen Marker des metabolischen Syndroms und führen unter anderen einen oralen Glukose Toleranztest durch. Auch gingen wir der Frage nach, ob das Essverhalten nach einer stressigen Situation bei Menschen mit früher Traumatisierung verändert ist und somit einen Risikofaktor für die Ausbildung späterer metabolischer Auffälligkeiten darstellt.

Mit dieser Studie soll ein bislang vernachlässigter Aspekt der Folgen früher Traumatisierung untersucht werden. Diese Ergebnisse können zu einem besseren Verständnis stressbezogenen Essverhaltens und deren Folgen führen.

  • Spitzer, C., Otte, C., Kuehl, L. K., May, A., Schultebraucks, K., Hellmann-Regen, J., & Wingenfeld, K. (2018). The dexamethasone corticotropin releasing hormone test in healthy and depressed women with and without childhood adversity. Psychoneuroendocrinology, 87, 147-151.
  • Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Boeker, A., Schultebraucks, K., Schulz, A., Stenzel, J., ... & Otte, C. (2017). Are adverse childhood experiences and depression associated with impaired glucose tolerance in females? An experimental study. Journal of Psychiatric Research.
  • Wingenfeld, K., Kuehl, L. K., Boeker, A., Schultebraucks, K., Ritter, K., Hellmann-Regen, J., ... & Spitzer, C. (2017). Stress reactivity and its effects on subsequent food intake in depressed and healthy women with and without adverse childhood experiences. Psychoneuroendocrinology, 80, 122-130.
  • Culverhouse, R. C., Saccone, N. L., Horton, A. C., Ma, Y., Anstey, K. J., Banaschewski, T., ... & Goldman, N. (2017). Collaborative meta-analysis finds no evidence of a strong interaction between stress and 5-HTTLPR genotype contributing to the development of depression. Molecular psychiatry.

Immunologische und endokrine Veränderungen bei Depression

Förderung durch die DFG

Antragsteller: Prof. Dr. Stefan Gold

Mitantragssteller: Prof. Dr. Christian Otte  

Hauptverantwortliche Wissenschaftler: MScRes. Helge Hasselmann

Der Rolle des Immunsystems bei der Entstehung von depressiven Erkrankungen ist in der Vergangenheit großes Interesse beigemessen worden. So konnte gezeigt werden, dass bestimmte Immunmarker bei Patienten mit Depression im Vergleich mit nicht-depressiven Kontrollen erhöht sind. Über den Einfluss zellspezifischer Prozesse im Rahmen von Depression ist allerdings bisher recht wenig bekannt.

In einem DFG/NeuroCure-geförderten Vorhaben untersuchen wir (Helge Hasselmann, Prof. Stefan Gold sowie Prof. Christian Otte), inwiefern Unterschiede in zellspezifischer Immunität zwischen depressiven und nicht-depressiven Patienten existieren. Besonderer Fokus wird dabei auf die Rolle des körpereigenen Stresshormons Kortisol gelegt: So interessiert uns zum Beispiel, inwiefern Gruppenunterschiede in der Reaktion bestimmter Immunzellen auf das Stresshormon Kortisol bestehen und ob dies mit Maßen der Stimmung korreliert werden kann. Diese Fragestellung untersuchen wir unter anderem auf der Ebene von RNS sowie Proteinen mit einer Vielzahl unterschiedlicher Labortechniken.

Insgesamt ist geplant, 50 unmedizierte Patienten mit klinisch diagnostizierter majorer Depression sowie 50 gesunde Kontrolle zu rekrutieren. Um den Einfluss unspezifischer Faktoren auszuschließen, werden nur medizinisch gesunde Personen eingeschlossen und versucht, die Vergleichbarkeit beider Gruppen zu maximieren.

  • Hasselmann, H., Bellmann-Strobl, J., Ricken, R., Oberwahrenbrock, T., Rose, M., Otte, C., ... & Gold, S. M. (2016). Characterizing the phenotype of multiple sclerosis–associated depression in comparison with idiopathic major depression. Multiple Sclerosis Journal, 22(11), 1476-1484.

 

 


Projektleitung

Univ.-Prof. Dr. med. Christian Otte

Stellvertretender Klinikdirektor, Leiter Modul affektive Störungen

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Wissenschaftliche Mitarbeiter

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Dr. med. Woo Ri Chae

Wiss. Mitarbeiterin (Assistenzärztin)

Sabrina Golde
Dipl.-Psych. Sabrina Golde

Wiss. Mitarbeiterin

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Dr. med. Michael Kaczmarczyk

Wiss. Mitarbeiter (Assistenzarzt)

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Dipl.-Psych. Sophie Metz

Wiss. Mitarbeiterin

Dr. med. Tim Ullrich

Wiss. Mitarbeiter (Assistenzarzt)